为什么需要新模型
许多神经和精神疾病始于大脑发育期,但活体人脑组织难以获取,动物模型也无法完全复制人类遗传背景和物种特有的生物学特征。实验室培养的人神经类器官和组装体虽然推动了研究,却缺少完整神经系统的重要条件:正常血液供应、感觉输入和运动输出。研究者很难在培养皿里把人类神经回路的变化,直接连接到行为或功能后果。
给人类组织“腾地方”
斯坦福大学 Sergiu P. Pașca 团队在《自然》报告了一种新方法。他们先用基因策略,让小鼠在发育早期失去新皮层和海马,形成“无皮层小鼠”(apallial mice)。这些小鼠脑体积减少约一半,但仍能存活,并能相对正常地行走。随后,研究者把人类皮层类器官移植到新生小鼠空出的脑腔中,将这一大规模移植过程称为“异种皮层化”(xenocortication)。
移植后:生长、连接与放电
移植后三个月内,人源移植物体积增加4.7倍,占据小鼠可用皮层空间近92%。这些人类细胞分化成多种成熟神经细胞,尤其产生了第5层端脑外投射神经元;在人类中,这类神经元包含 von Economo 神经元,后者与社交行为和某些精神疾病有关。培养皿中的类器官几乎不会产生这类神经元,而移植后的小鼠脑内却大量出现。
荧光追踪显示,人源神经纤维深入小鼠脑内,甚至到达颈部脊髓;小鼠低位脑区也发出纤维进入人源移植物。电记录发现,人源移植物出现同步放电爆发,类似早期人脑发育中的脑波,并与小鼠面部运动相关,提示这些组织具有电活动并参与宿主神经系统。
行为与损伤模型
在Y形迷宫工作记忆任务中,正常小鼠会交替探索已走过的通道;无皮层小鼠表现低于随机水平,而带人源移植的小鼠高于随机,说明部分工作记忆功能得到保留。
团队还用5%低氧环境持续5小时模拟缺氧损伤。损伤后,人源移植物出现更多细胞应激和炎症;小鼠在CatWalk步态分析中步态改变,更多时间用三只或四只爪子支撑体重,站姿更宽。这表明细胞层面的损伤可以转化为可测量的行为变化。
意义与边界
Pașca 指出,该模型有助于研究额颞叶痴呆、脑瘫等与人类神经元易损性相关的机制,并可作为测试潜在疗法的平台。由于类器官可来自特定个体,未来或许能开展更个性化的研究。不过,这并不是“把人脑装进小鼠”,而是局部人源组织模型;物种差异、移植规模、意识相关风险和伦理问题仍需持续评估。