从肠道到大脑的一条“化学信使”
人类消化道里住着数万亿细菌，帮助分解食物。过程中，微生物会释放代谢物进入血液，随血液循环影响全身器官，包括大脑。咪唑丙酸就是其中一种：当肠道细菌分解组氨酸（常见于多种食物的氨基酸）时产生。此前研究已把它与2型糖尿病、心脏病等代谢问题联系起来；由于代谢问题常增加痴呆风险，研究者怀疑它也可能影响大脑。
近1200名老年人的认知轨迹
威斯康星大学麦迪逊分校的Vaibhav Vemuganti、Jea Woo Kang等，在Barbara B. Bendlin和Federico E. Rey指导下开展研究。团队先分析近1200名老年人血样，多数没有确诊认知障碍。他们测量血液咪唑丙酸浓度，并对照记忆与问题解决测试成绩；计算时调整了年龄、性别、体重指数和APOE基因等已知风险因素。
结果发现，该代谢物水平最高的人，研究开始时认知测试成绩更差；多年随访中，记忆和执行功能下降更早、更快。统计模型预测，高代谢物组的认知表现跌破低代谢物组水平的时间，约比参与者平均年龄早15—18年。
血液与脑脊液中的阿尔茨海默病信号
研究者还检测了血液和脑脊液中的分子标志物。脑脊液是包围和保护大脑、脊髓的清亮液体。血液咪唑丙酸高，与tau缠结增多、神经丝轻链升高相关。神经丝轻链是一种结构蛋白，会在脑细胞受损时漏出，提示神经损伤。
细菌基因与遗传证据
团队又分析294名参与者粪便样本中肠道细菌的遗传物质，寻找urdA基因——它编码产生咪唑丙酸的酶。该基因存在于多个细菌家族，包括某些链球菌菌株。携带该基因的细菌越多，参与者的认知评分越低，阿尔茨海默病生物标志物越高。
为进一步判断因果关系，研究者利用大型遗传数据库，采用类似随机试验的统计方法。他们发现12号染色体上某种遗传变异会让一些人天然积累更高水平的咪唑丙酸；携带该变异与阿尔茨海默病风险升高相关。这提示代谢物可能主动促进疾病，而不是无害旁观者。
动物实验：更多斑块、炎症与屏障损伤
团队在两种基因工程小鼠模型中测试。一种模拟淀粉样斑块堆积，另一种模拟tau缠结。连续数月把咪唑丙酸加入饮水后，易形成淀粉样斑块的小鼠脑中斑块更多；易形成tau缠结的小鼠出现严重炎症，星形胶质细胞过度活跃，并检测到与神经纤维结构破坏相关的蛋白升高。
由于代谢物来自肠道，必须经血液到达大脑。研究者测试血脑屏障：让人脑血管细胞在实验室接触该代谢物，细胞层电阻下降，屏障完整性受损；给处理过的小鼠注射蓝色染料后，染料广泛漏入脑组织，说明血管受损，物质异常进入大脑。
最后，他们把代谢物直接加到培养的小鼠神经元上，神经元迅速积累受损tau蛋白。加入抑制GSK3-beta酶的化学抑制剂后，这一效应被完全逆转。GSK3-beta已知会让tau异常磷酸化、缠结并破坏脑细胞，这勾勒出可能的分子通路。
意义与局限
人类观察数据只能显示强关联，不能证明降低咪唑丙酸就能预防痴呆。动物实验只用了雄性小鼠，且通过饮水给药，未必完全复制人类消化系统中天然产生和吸收的过程。未来需测试雌性动物，并探索特定饮食改变或靶向药物能否安全减少这种代谢物。研究发表于《Nature Communications》，题为《Gut bacterial metabolite imidazole propionate potentiates Alzheimer’s disease pathology》。