从“零件清单”到“线路图”
自闭症谱系障碍是一种神经发育状况，核心表现包括社交沟通中的各种困难，以及重复刻板行为。它的遗传基础极其复杂，数百个基因被认为与之相关。过去15年，大规模测序研究已经找到数百个关联基因。加州大学旧金山分校定量生物科学研究所的 Nevan J. Krogan 对 PsyPost 说，2012年时还只有少数几个基因被明确关联，今天的名单已有数百个。
但找到基因和突变，并不等于理解了自闭症的生物学，也没有带来多少新疗法。Krogan 用一个类比解释：基因清单有点像机器的零件清单。要理解机器如何运转、某个零件被替换后会发生什么，还必须知道这些基因产生的蛋白质，以及它们在细胞里如何互动。这项新研究正是想填补这一空白。论文发表在《Science》。
给蛋白质“钓鱼”，画出迄今最大互作图谱
蛋白质是执行细胞大部分功能的微观机器，它们很少单独行动，而是像拼图一样彼此结合，形成更大的复合物。
研究团队聚焦100个被列为高置信度自闭症风险因素的基因。他们把对应的蛋白质版本导入人胚胎肾细胞，然后用“亲和纯化结合质谱”技术，相当于放下一个微型鱼钩，把目标蛋白和所有附着其上的蛋白一起拉出来，从而知道谁和谁结合。
结果得到1881个互作，其中87%此前从未被报道。平均而言，每个自闭症风险蛋白会与11个其他蛋白互作。整个网络高度互联：不同的风险蛋白倾向于结合到相同的核心枢纽上。
为了判断哪些是直接接触、哪些只是间接关联，团队使用人工智能系统 AlphaFold 预测蛋白质三维形状。接着，他们在一个核心枢纽——由 DCAF7 和 DYRK1A 组成的蛋白复合物——上做了活体验证，编辑了常用于早期发育研究的非洲爪蟾，以及人类神经祖细胞（可发育为脑细胞的干细胞）的基因。
破坏这个共享复合物，会损害祖细胞的增殖，并使蛙模型的前脑变小。这说明，不同的自闭症风险蛋白会在同一套物理机器中协同工作，调控早期大脑生长。
不同突变，却造成相似“断线”
接下来，研究者检验了疾病相关突变本身的影响。他们把来自自闭症患者的54个特定基因突变引入30个风险蛋白，重复“钓鱼”实验，比较突变蛋白与正常蛋白的互作网络。
突变共改变253个互作，有些连接增强，有些减弱。关键发现是：完全不同的突变，常常造成一模一样的网络变化。例如，FOXP1 基因的三个不同突变，都使其蛋白失去与伙伴蛋白 FOXP4 的连接。
为了看这种“断线”如何影响脑发育，团队培养了人类前脑类器官——由干细胞在培养皿中长成的微型三维脑组织，可模拟人脑早期发育。
携带 FOXP1 突变的类器官中，FOXP1 与 FOXP4 连接缺失，导致 FOXP4 结合到错误的DNA区域。这一生物学失误让脑细胞过早成熟，改变了类器官中特定神经元类型的比例，并提高了整体电活动。
汇聚，意味着治疗思路可能改变
这种下游效应的重叠，正是研究者寻找的。Krogan 说：“最令人惊讶的是生物学汇聚的程度。我们一开始有大约100个与自闭症相关的基因，但对应的蛋白质并不是各自独立行动。许多都连接在少数共享的生物网络中。”
他补充说，这可能意味着不必为每一个基因突变单独开发疗法。针对共同通路的较少疗法，有可能让多组患者受益。这对未来药物开发有重要影响。
未参与研究的病童医院研究所应用基因组学中心高级研究助理 Lisa Bradley 对 PsyPost 表示，这项研究补充了已有的基因组学努力。她指出，这项针对真正高风险基因的大规模研究，专门考察了自闭症相关突变“重接”特定蛋白互作的真实可能性。
总的来说，这项研究把自闭症遗传学从“基因名单”推进到“分子线路图”：不同起点可能汇入相同枢纽，而找到这些枢纽，或许就是未来治疗开发的抓手。